او از ابتدا به رشته پزشکی علاقه‌مند بود و دوران کوتاهی را در دانشگاه وین به تحصیل پرداخت. هنگامی که در بوداپست بود شروع به مطالعه روانکاوی زیر نظر ساندور فرنزی کرد و استادش او را تشویق کرد که به روانکاوی کودکان خود بپردازد. در نتیجه کارهای ملانی کلاین بود که روشی به نام «بازی درمانی» شکل گرفت و هنوز هم به طور وسیعی در روان درمانی مورد استفاده قرار می‌گیرد.

او برای نخستین بار در سال 1918 در خلال کنگره بین‌المللی روانکاوی با زیگموند فروید ملاقات کرد. این ملاقات الهام‌بخش او برای نوشتن نخستین مقاله علمی‌اش در زمینه روانکاوی با نام «رشد کودک» شد. این ملاقات همچنین باعث تقویت علاقه‌مندیش به روانکاوی گردید و پس از جدایی از شوهرش در سال 1922، به برلین رفت و به همکاری با کارل آبراهام، روانکاو برجسته، پرداخت.

روش «بازی درمانی» کلاین بر خلاف عقیده آنا فروید مبنی بر عدم امکان روانکاوی کودکان بود. اختلاف این دو، بحث‌های زیادی را بین روانکاوان برانگیخت و هر یک طرفداران پر و پاقرصی یافتند. آنا فروید به طور علنی به انتقاد از نظریه‌های کلاین می‌پرداخت و او را به دلیل نداشتن مدرک رسمی دانشگاهی تخطئه می‌کرد.

کلاین در طول زندگیش دچار افسردگی بود و به شدّت تحت تأثیر مرگ زودهنگام خواهر و برادرش و نیز مرگ پسر بزرگش در سال 1933 قرار داشت. او تأثیر قابل ملاحظه‌ای بر روان‌شناسی رشد داشته است و تکنیک «بازی درمانی» او امروزه به طور وسیعی مورد استفاده قرار می‌گیرد. او بر نقش مادر- فرزند و روابط بین فردی در فرایند رشد تأکید داشت.
یکی از تجربیات جالب و غیرمنتظره
برای تازه‌کاران در زمینه تجزیه و تحلیل
رفتار کودکان، کشف این نکته
 است که ظرفیت بینش و درک بچه‌، حتی بچه‌های خیلی کم سن و سال، غالباً ئبسیار فراتر از افراد بالغ
 است.»

از ملانی کلاین 4 کتاب و تعدادی مقاله در زمینه روانکاوی بجا مانده است.